Sano di Pietro fu attivo dal 1428 e si formò artisticamente presso il Sassetta, senza peraltro raggiungere il lirico splendore del maestro, ma venne in qualche misura influenzato anche dal coetaneo Giovanni di Paolo, tenendosi comunque lontano dalla fantastica bizzarria di quest'ultimo.
La pittura di Sano di Pietro è stata eccessivamente osannata o svalutata a seconda dei periodi storici. Oggi bisogna correttamente osservare che, se il suo svolgimento stilistico non fu sempre coerente, certo l'artista seppe raggiungere una padronanza assoluta della tecnica pittorica, che gli permise di approdare, con una felice combinazione di diversi elementi espressivi, ad un suo proprio stile ben riconoscibile. D'altra parte, la sua stessa abilita nel riprodurre formule di sicuro successo commerciale fu forse cagione del diseguale valore di alcune sue opere. Egli fu infatti tenuto in grande considerazione e, ricevendo una grandissima quantità di commesse, fu probabilmente costretto a valersi spesso del lavoro delle maestranze della sua attivissima bottega, o comunque ad eseguire egli stesso le opere in tempi forse troppo abbreviati.
E' certo, comunque, che Sano ci ha lasciato una vastissima produzione, complessivamente di buon livello, conservata in gran parte in Siena e nel contado, ed e anche certo che le sue opere migliori, soprattutto quelle di esclusiva mano, si segnalano sempre per una grande raffinatezza del disegno e del colore, e per un sapientissimo uso dell'oro. In queste opere traspare la mite religiosità di Sano, priva, peraltro, di inutili sentimentalismi e ancora pervasa da un'austerita tutta trecentesca.
Uno dei primi lavori di Sano fu l'«Incoronazione della Vergine» dipinta, nel 1440 circa, sulla Porta Nuova (oggi Porta Romana) a Siena. A prima del 1444 risalgono due tavole raffiguranti «S. Bernardino che predica nel Campo di Siena» e «S. Bernardino che predica in Piazza S. Francesco», conservate nella Sala Capitolare del Duomo di Siena, e da considerare opere di notevole suggestione e di grandissimo interesse documentario.
La prima opera datata è del 1444 ed è il grande polittico con al centro la «Madonna col Bambino», oggi conservato nella Pinacoteca Nazionale di Siena, e proveniente dalla Chiesa del Convento dei Gesuati di S. Girolamo nella stessa città; l'opera è da considerare un vero capolavoro, per la limpidezza del disegno, e per i fulgidissimi colori, ancora perfettamente conservati. Provenienti dallo stesso polittico per i Gesuati sono alcune tavole con «Storie di S.Girolamo» oggi al Louvre di Parigi.
Nel 1445-46 Sano riprese e portò a termine il grande affresco con l'«Incoronazione della Vergine», iniziato da Domenico di Bartolo, nella Sala di Biccherna del Palazzo Pubblico di Siena, una delle sue creazioni più riuscite ed ammirate. Del 1449 è la tavola con «Un miracolo di S. Biagio» nella Pinacoteca Nazionale di Siena, parte di un polittico eseguito per la Chiesa di S. Biagio a Scrofiano.
Forse di poco posteriore al 1450 è una preziosissima tavoletta raffigurante la «Madonna col Bambino, Angioli e Santi» conservata nella Collezione Chigi-Saracini a Siena; risulta qui particolarmente evidente che il pittore si trovava maggiormente a suo agio nei dipinti piccoli e raccolti, nei quali, superato il mestiere, raggiungeva i vertici più alti della sua arte. In questa tavoletta il colore è magnificamente conservato; in essa, al centro è posta una dolcissima «Madonna col Bambino», avvolta nel vivacissimo azzurro del manto, in grande risalto sui rutilanti bagliori del fondo oro.
Di poco posteriore al 1455 è la pregevole tavola con la «Madonna che raccomanda Siena al Papa Callisto III», proveniente dal Palazzo Pubblico e attualmente conservata nella Pinacoteca Nazionale di Siena, dove si trova anche la tavola con l'«Annuncio ai Pastori», del 1460 circa. Nella medesima Pinacoteca si trovano anche molte altre validissime opere di Sano, tra cui alcuni polittici raffiguranti la «Madonna in Trono col Bambino e Santi».
Sarebbe poi lungo elencare una miriade di altre opere conservate in Siena, dove Sano lavorò, tra l'altro, anche nella Chiesa di S. Pietro alle Scale, nella Chiesa di S. Bartolomeo nella Contrada dell'Istrice, ecc. Numerosi lavori eseguì anche nel contado, tra i quali ricordiamo un trittico nella Collegiata di S. Quirico d'Orcia.
Ricordiamo inoltre che, nei 1461-62, durante il pontificato di Pio II, il Nostro fu fecondamente attivo nella Cattedrale di Pienza, dove lavorò insieme a tutti gli altri artisti senesi che, nel momento, godevano di maggiore considerazione.
Nei 1471 Sano eseguì poi, per la Badia a Isola, presso Monteriggioni, uno dei suoi più prestigiosi polittici. Non bisogna a questo punto dimenticare la sua preziosa attività come miniatore. Egli dipinse molti codici e copertine di libri, conservati nei Museo di Pienza, nell'Archivio di Stato di Siena, dove celebri sono alcune sue tavolette di Biccherna, e altrove.
La sua massima attività come miniatore, tuttavia, egli la svolse, intorno al 1471, partecipando alla realizzazione degli splendidi corali della Libreria Piccolomini nel Duomo di Siena. In questa occasione, Sano ebbe accanto uno stuolo di altri validi artisti, in maggioranza senesi, ma soprattutto si misurò con l'arte sublime dei due grandi maestri settentrionali della miniatura allora presenti in Siena, cioè Girolamo da Cremona e Liberale da Verona. Le miniature di Sano si posero allora come cosciente alternativa all'orgoglioso mondo di Girolamo e all'inquieta umanità di Liberale, raggiungendo effetti bellissimi.
Nell'ultimo periodo dell'attività pittorica di Sano, è ancora da segnalare il polittico dell'«Assunzione», del 1479, realizzato per la Chiesa di S. Petronilla a Siena, e oggi conservato nella Pinacoteca Nazionale.
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